Publicado em 5 mar 2022
Biologic Therapies for Severe Asthma
Título do Estudo
Biologic Therapies for Severe Asthma
Fonte
Bruselle GG, Koppelman GH. N Eng J Med 2022; 386:157-71. DOI : 10.1056/NEJMra2032506
Considerações inicias
A asma é um problema de saúde pública que acomete mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Esta está associada a inflamação crônica de via aérea, reversibilidade do fluxo expiratório e hiperresponvidade de via aérea. Os sintomas principais são tosse, dispneia e dor torácica. Asma grave acomete em torno de 10% dos adultos com asma e 2,5% das crianças com asma. Esta se caracteriza por exacerbações frequentes necessitando de cursos curtos de corticorterapia oral, necessidade de manutenção de corticoterapia oral ou ambos apesar do tratamento adequado com alta dose de corticoide inalatório e uso de beta 2 agonista de longa duração ou antileucotrieno. Esses pacientes apresentam redução da qualidade de vida, alto risco de evolução para limitação fixa de via aérea e devem ser avaliados quanto a indicação do uso de biológicos para melhor controle da doença. A asma grave é heterogênea tanto nos aspectos clínicos quanto no tipo de inflamação preponderante. Quanto aos aspectos clínicos podemos definir fenótipos a partir da idade do início da asma, presença ou não de atopia, limitação do fluxo aéreo e outros. Quanto aos diferentes fenótipos inflamatórios podemos dividir em relação a presença de inflamação T2 alta e T2 baixa. A inflamação T2 alta, que é a mais comum, se caracteriza por uma predominância eosinofílica podendo ser atópica ou não atópica. A inflamação T2 baixa engloba tanto a inflamação neutrofílica quanto a pauci-granulocítica.
Esta revisão traz aspectos importantes sobre os fenótipos inflamatórios da asma e a importância do conhecimento destes para uma indicação precisa do melhor biológico para cada paciente com asma grave.
No momento atual estamos diante de cada vez mais opções de biológicos e o conhecimento sobre cada um deles é importante para o melhor tratamento do nosso paciente vide a incorporação destes pela ANS e pelo SUS que vem ocorrendo nos últimos meses.
Mensagens do Artigo
Inflamação Tipo 2
A inflamação tipo 2 é caracterizada por intensa participação das interlecinas 4, 5 e 13 e está associada a elevação do número de eosinófilos séricos absoluto e/ou da fração exalada de óxido nítrico. Esta geralmente é suprimida após o uso de corticoterapia inalatória ou corticoterapia oral. Entretanto, em um subgrupo de pacientes pode não ocorrer esta supressão. A partir deste fato alguns componentes da cascata T2 como a IgE, o próprio eosinófilo, as interleucinas envolvidas na inflamação T2 e as alarminas vem sendo estudados e utilizadas como alvo terapêutica para pacientes com asma grave. Brevemente vamos rever estas ferramentas terapêuticas e para quais pacientes devemos indica-las.
Biológicos para asma grave
O anticorpo monoclonal Anti IgE (Omalizumabe) se liga a fração Fc da IgE livre impedindo que esta se ligue a mastócitos, basófilos, células dendríticas e eosinófilos. É administrado via subcutânea e é indicada para pacientes com perfil T2 alto eosinófilo atópico. Quanto a eficácia apresentou neste perfil de pacientes redução de exacerbações, redução de sintomas, melhora da qualidade de vida e pequeno aumento do VEF1. Administração subcutânea a cada 2 ou 4 semanas dependendo do peso em Kg e da IgE sérica total do paciente.
Biológicos que atuam na interleucina 5 são o Mepolizumabe e o Benralizumabe. O Mepolizumabe se liga a interleucina 5 circulante enquanto o Benralizumabe se liga à fração alfa do receptor da interleucina 5 nos eosinófilos e basófilos levando a depleção destes por citotoxicidade mediada por célula NK.
O Mepolizumabe é administrado via subcutânea a cada 4 semanas para pacientes com asma com fenótipo eosinofílico grave. Este demonstrou redução de exacerbações, redução de sintomas, efeito pequeno a moderado no VEF1, redução da dependência de corticoterapia oral e melhora da qualidade de vida. O Mepolizumabe pode ser utilizado ainda em contexto de pacientes com asma nos pacientes com granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA). Uma segunda droga que se liga a interlecina 5 livre é o reslizumabe de administração venosa, porém não disponível em nosso país até o momento.
O Benralizumabe é administrado via subcutânea a cada 4 semanas nas 3 primeiras doses e a cada 8 semanas a partir da quarta dose. A indicação também é para pacientes com asma grave com fenótipo eosinofílico grave e os dados de eficácia demonstraram redução de exacerbações, redução de sintomas, efeito pequeno a moderado no VEF1, redução da dependência de corticoterapia oral e melhora da qualidade de vida.
O dupilumabe é biológico que atua na interleucina-4 se ligando a fração alfa do receptor de interleucina 4 presentes nas células hematopoiéticas (célula B, célula CD4 e eosinófilos) , células epiteliais e células da musculatura lisa. Como nas células epiteliais o receptor apresenta fração de interleucina 4 junto a de interleucina 13 esta medicação acaba por inibir indiretamente a interleucina 13. É administrada via subcutânea e a dose irá variar de acordo com a presença de corticodependência oral e também da presença de comorbidades como dermatite atópica. É indicada para pacientes com inflamação T2 alta grave ou pacientes com corticodependência oral. Esta demonstrou redução de exacerbação, redução dos sintomas, melhora da função pulmonar, redução da corticodependência oral independente do número de eosinófilos e melhora da qualidade de vida.
O Tezepelumabe é um anticorpo monoclonal anti TSLP. O TSLP (linfopoetina estromal tímica) é uma das alarminas junto a IL-33 e IL-25 que são liberadas em resposta a agressão ao epitélio por alergenos, poluentes e outros. O Tezepelumabe é administrada a cada 4 semanas e em estudo fase 3 demonstrou melhor resposta em pacientes com eosinófilo sérico acima ou igual a 300 céls /mm3 com redução de exacerbação, redução de sintomas, melhora de função pulmonar e de qualidade de vida. Resposta mais modesta foi encontrada em pacientes com eosinófilo abaixo de 300 céls/mm3. Tezepelumabe ainda não é disponível em nosso país. Outra medicação que apresenta como alvo as alarminas é o itepekimabe (anti – IL33) ainda segue em estudos fase 2.
A partir do conhecimento dos biológicos como escolher a melhor opção para o meu paciente ?
Primeiro passo:
Definir que estamos diante de asma grave confirmando pontos importantes como : realmente estamos diante de asma, boa adesão , uso correto dos dispositivos inalatórios, ausência de agente alergênico que possa desencadear piora da asma e comorbidades bem controladas.
Segundo passo:
Confirmar se estamos diante de asma grave já em uso de corticoide inalatório em alta dose junto a LABA com manejo adequado visto no primeiro passo acima.
Terceiro passo:
Definir fenótipo T2 alto a partir da solicitação de FeNO, IgE sérico total, IgE para aeroalérgenos , eosinófilo sérico e corticodependência. A partir da junção destes dados o artigo apresenta oito possibilidades de combinação distintas que irão definir o melhor biológico para cada paciente.
a- Não corticodependente oral + Eosinófilo < 150 céls/mm3 + FeNO < 25 + ausência de componente atópico -> Tezepelumabe
b- Não corticodependente oral + Eosinófilo < 150 céls/mm3 + FeNO < 25 + presença de componente atópico -> Omalizumabe ou Tezepelumabe
c- Não corticodependente oral + Eosinófilo < 150 céls/mm3 + FeNO > ou igual a 25 + ausência de componente atópico -> Dupilumabe ou Tezepelumabe
d- Não corticodependente oral + Eosinófilo < 150 céls/mm3 + FeNO > ou igual a 25 + presença de componente atópico -> Omalizumabe, Dupilumabe ou Tezepelumabe
e- Não corticodependente oral + Eosinófilo entre 150 e 1500 céls/mm3 -> Mepolizumabe, Benralizumabe, Omalizumabe, Dupilumabe ou Tezepelumabe . A escolha será feita principalmente a partir de dados clínicos , presença de atopia importante e presença de outras comorbidades T2.
f- Não corticodependente oral + Eosinófilo > 1500 céls/mm3 -> Mepolizumabe ou Benralizumabe.
g- Corticodependente oral + Evidência de eosinófilo elevado -> Mepolizumabe, Benralizumabe ou Tezepelumabe
h- Corticodependente oral + Ausência de evidência de eosinófilo elevado -> Mepolizumabe, Benralizumabe ou Tezeplumabe.
Independente da combinação escolhida para o paciente devemos avaliar resposta em 4 a 6 meses para definir se seguiremos ou não com a terapia biológica escolhida inicialmente. A mudança de um biológico para outro é possível caso o primeiro não apresente eficácia, porém não é recomendado a adição de um segundo biológico ao esquema terapêutico.
Apesar de todas estas opções já disponíveis ainda se faz necessário a definição de diversos pontos como : biomarcadores que avaliem resposta terapêutica, o tempo que devemos seguir com biológico e principalmente avançar no tratamento da asma T2 baixa. No momento não temos biológico disponível para este subtipo de asma e mais estudos envolvendo drogas que atuem na IL-6 , CXCL8, interleucina 17 A e outros são importantes para oferecermos terapia alvo para estes pacientes. Recentemente, o tezepelumabe demonstrou redução de exacerbação em pacientes independente do valor de eosinófilo abrindo possível caminho para o tratamento dos pacientes T2 baixo.
Conclusão
O tratamento da asma grave tem avançado muito nos últimos anos. Conhecer as novas ferramentas disponíveis e suas indicações é fundamental para o manejo destes pacientes.
Dr. Thiago Prudente Bártholo
