Publicado em 17 abr 2021
Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Título do Estudo
Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Fonte
Revista : N Engl J Med 2021; 384:1204-1215 1 April. – DOI: 10.1056/NEJMoa2024277 – List of authors : Marc Humbert, M.D., Ph.D., Vallerie McLaughlin, M.D., J. Simon R. Gibbs, M.D., Mardi Gomberg-Maitland,M.D., Marius M. Hoeper, M.D., Ioana R. Preston, M.D., Rogerio Souza, M.D., Ph.D., Aaron Waxman, M.D., Ph.D., Pilar Escribano Subias, M.D., Ph.D., Jeremy Feldman, M.D., Gisela Meyer, M.D., David Montani, M.D., Ph.D., Karen M. Olsson, M.D., Solaiappan Manimaran, Ph.D., Jennifer Barnes, Ph.D., Peter G. Linde, M.D., Janethe de Oliveira Pena, M.D., Ph.D., and David B. Badesch, M.D.et al., for the PULSAR Trial Investigators*
Resumo do Estudo
A hipertensão arterial pulmonar é caracterizada por remodelação vascular pulmonar, proliferação celular e resultados insatisfatórios em longo prazo. É uma doença rara e progressiva caracterizada por remodelação vascular pulmonar, resultando em alta pressão da artéria pulmonar e disfunção ventricular direita progressiva. Tratamentos atuais, que têm como alvo as vias da prostaciclina, endotelina ou óxido nítrico, na tentativa de retardar a progressão da doença. Há necessidade de novas terapias visando vias alternativas de remodelação vascular pulmonar por se tratar de uma doença de de alta mortalidade e taxas reduzidas de sobrevida em 5 anos.
Mutações no receptor de proteína morfogenética (BMP) tipo 2 (BMPR2) – um membro da superfamília do fator de crescimento transformador β (TGF-β) – são um dos principais fatores subjacentes à hipertensão arterial pulmonar hereditária. A via de sinalização do BMPR-II também é importante no desenvolvimento da doença em pacientes sem doença hereditária. Devido ao papel da via do BMPR-II na manutenção da integridade endotelial nas artérias pulmonares, mutações que reduzem a sinalização nessa via promove disfunção endotelial, aumento da proliferação celular e remodelação vascular pulmonar.
Sotatercept é uma nova proteína de fusão atuando como uma armadilha de ligante para membros da superfamília TGF-β, restaurando assim o equilíbrio entre a via do fator de diferenciação de crescimento promotora de crescimento, e a via BMP inibidora do crescimento.
Métodos
Estudo multicêntrico de 24 semanas, distribuição aleatória de 106 adultos que estavam recebendo terapia de base para hipertensão arterial pulmonar para receber sotatercept subcutâneo em uma dose de 0,3 mg / Kg de peso corporal a cada 3 semanas ou 0,7 mg/ Kg a cada 3 semanas ou placebo . Sotatercept foi avaliado em indivíduos saudáveis. voluntários, em pacientes com distúrbios hematológicos e em pacientes com condições caracterizadas por uma via de sinalização da superfamília TGF-β disfuncional, incluindo perda óssea, anemia induzida por quimioterapia, mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas, β-talassemia e estágio de doença renal O desfecho primário foi a mudança desde o início até a semana 24 na resistência vascular pulmonar.
Resultados
24 semanas de tratamento com sotatercept resultou em uma redução na resistência vascular pulmonar que foi significativamente maior do que a redução observada com placebo. Melhora na capacidade de exercício (avaliada pela distância de caminhada de 6 minutos) e níveis de NT-proBNP também foram observadas com sotatercept. O maior grau de redução da resistência vascular pulmonar em comparação com o placebo foi observado em ambos os níveis de dose de sotatercept. Os pacientes que usaram a dose mais elevada, o resultado foi em uma redução de 34% em relação ao valor basal. A trombocitopenia e um nível elevado de hemoglobina foram os eventos adversos hematológicos mais comuns. Um paciente no grupo de sotatercept de dose mais alta morreu de parada cardíaca.
Discussão
Estudo de fase 2 com algumas limitações. O tamanho da amostra foi relativamente pequeno, no entanto, as concessões feitas para as taxas de abandono esperadas em cada grupo de tratamento foram suficientes para mostrar melhorias em relação aos desfechos primários e secundários. Duração do ensaio foi breve em 24 semanas, e os efeitos de longo prazo do sotatercept neste contexto clínico não foram estabelecidos. O ensaio não foi desenhado para avaliar os efeitos do sotatercept nos desfechos clínicos, incluindo mortalidade, e isso seria importante abordar em ensaios futuros.
Dra. Patricia Andrade Meireles
