Publicado em 3 abr 2024
Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Título do Estudo
Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Fonte
M.M. Hoeper, D.B. Badesch, H.A. Ghofrani, J.S.R. Gibbs, M. Gomberg-Maitland, V.V. McLaughlin, I.R. Preston, R. Souza, A.B. Waxman, E. Grünig, G. Kopeć, G. Meyer, K.M. Olsson, S. Rosenkranz, Y. Xu, B. Miller, M. Fowler, J. Butler, J. Koglin, J. de Oliveira Pena, and M. Humbert. The New England Journal ofMedicine April 20,2023;388:1478-90.https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2213558
Introdução
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva caracterizada por remodelamento e proliferação das arteríolas pulmonares com estreitamento progressivo do lúmen podendo culminar em insuficiência ventricular direita e óbito. Os medicamentos atuais específicos para HAP atuam nas vias do óxido nítrico, da endotelina e da prostaciclina. No entanto, a morbidade e amortalidade permanecem elevadas motivando a inclusão de tratamentos adicionais. A remodelação vascular pulmonar afeta todas as camadas da parede do vaso e ocorre sobretudo pelo aumento da proliferação e diminuição da apoptose das células endoteliais e do músculo liso. Recentes estudos enfatizaram o papel dos membros da superfamília do fator de crescimento transformador β (TGF-β) -receptor de proteína morfogenética óssea (BMP) tipo 2 (BMPR2) – e a regulação da apoptose como mecanismos de remodelação vascular.As mutações que reduzem a sinalização na via do BMPR2 acarretam disfunção endotelial, aumento da proliferação celular e remodelação vascular.O Sotatercept atua na inibição dos ligantes do TGF-β promovendo a homeostase dos mecanismos geradores da hipertensão pulmonar.
Objetivo
O objetivo principal do ensaio STELLAR de fase 3 foi avaliar a eficácia, segurança e perfil de eventos adversos do sotatercept em combinação com a terapêutica de base previamente instituída em pacientes com HAP sintomáticos (classe funcional (CF) II ou III da OMS).
Métodos
O objetivo principal do ensaio STELLAR de fase 3 foi avaliar a eficácia, segurança e perfil de eventos adversos do sotatercept em combinação com a terapêutica de base previamente instituída em pacientes com HAP sintomáticos (classe funcional (CF) II ou III da OMS).
Resultados
Foram randomizados 323 pacientes sendo que, 163 receberam sotatercept e 160 placebo, ambos associados ao tratamento de base previamente instituído.Desses, 198 (61,3%) estavam em terapia tripla e 129 (39,9%) com prostaciclina intravenosa.Na análise do desfecho primário, a mudançaem relação ao basal na semana 24 na DTC 6′ foi de 34,4 m (IC 95%, 33,0 a 35,5) no grupo sotatercept e de 1,0 m (IC95%, -0,3 a 3,5) noplacebo.Foram observadas melhorias significativas com osotatercept na semana 24 nos seguintes desfechos: níveis de RVP e de NT-proBNP, CF,no risco de morte e nos escores dos domínios da ferramenta de qualidade de vida PAH-SYMPACT, exceto para o Impacto Cognitivo/Emocional.O risco de morte ou de piora clínica, avaliado até ao final do ensaio, foi 84% menor com o sotatercept do que com o placebo.
Os eventos adversos mais frequentemente observados com o sotatercept incluíram epistaxe não grave, tonturas, telangiectasia, aumento dos níveis de hemoglobina, trombocitopenia e aumento da pressão arterial.
Limitações
1) O estudo incluiu apenas pacientes com HAPem CF II ou III da OMS.
2) A maioria dos pacientes com HAP incluído tinha etiologia idiopática.
3) Foi incluído apenas os pacientes com valores basais de RVP ≥5 U Wood, não refletindo a definição hemodinâmica de HAP nas diretrizes atuais da ESC/ERS de 2022.
4) O períodode tratamento de 7,5 meses impossibilitou estabelecer a manutenção da resposta terapêutica, a segurança e o perfil de eventos adversos a longo prazo.
5) Por último, o STELLAR não avaliou os efeitos do sotatercept na mortalidade.
Conclusão
Em pacientes com HAP em terapia prévia de basea adição do sotatercept resultou em melhoria da capacidade de exercício avaliada pelo TC6′ em relação ao placebo. Houve também melhorias na RVP, na CF da OMS, nos níveis de NT-proBNP, no risco de morte avaliado peloregistro francês simplificado e nos escores dos domínios Impactos físico e Sintomas Cardiopulmonares da PAH-SYMPACT. O sotatercept mostrou uma relação risco-benefício favorável, confirmando e reproduzindo os resultados de estudos anteriores.
Considerações
A HAP é uma condição grave de difícil avaliação na prática clínica, mantendo ainda elevadas taxas de morbidade e mortalidade a despeitodas melhorias no arsenal terapêutico nos últimos anos. A introdução de uma nova via de tratamento com atuação na homeostase e nos efeitos antiproliferativos na artéria pulmonar parece promissor em buscar melhores resultados.
Elizabeth Jauhar Cardoso Bessa, Médica Pneumologista da UERJ e do HCE.
