Publicado em 12 maio 2024
Overnight desaturation ininterstitial lungdiseases: links to pulmonary vasculopathy and mortality
Título do Estudo
Overnight desaturation ininterstitial lungdiseases: links to pulmonary vasculopathy and mortality
Fonte
Margaritopoulos GA, Proklou A, Trachalaki A, et al. ERJ Open Res 2024; 10:00740-2023 [DOI: 10.1183/23120541.00740-2023].
Introdução
Sabe-se que a dessaturação noturna, com ou sem apneia obstrutiva do sono (AOS), está associada à um pior prognóstico em doenças pulmonares intersticiais (DPI). Além disso, pesquisa clínica em hipertensão pulmonar (HP) e DPI é dificultada por duas principais razões: (1) a de que ensaios clínicos deveriam submeter obrigatoriamente esse perfil de pacientes ao cateterismo cardíaco direito (CAT-D) para confirmar ou excluir a HP nas DPI; (2) e a ausência de terapias validadas que justifiquem o CAT-D de rotina em casos suspeitos de associação HP-DPI.
Com base nesses dados da literatura, o estudo levanta a seguinte pergunta clínica: estaria a hipoxemia noturna associada à vasculopatia e maior mortalidade no grupo de pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI) e com DPI fibróticas não FPI?
Métodos
Trata-se de um estudo retrospectivo de centro único, que incluiu pacientes com DPI recém absorvidos, após avaliação inicial, no Royal Brompton Hospital em Londres, entre 1 de janeiro de 2010 e 31 de dezembro de 2013. Durante o período a oximetria noturna foi utilizada de maneira rotineira na prática clínica e os pacientes tiveram seguimento até a morte ou até 31 de dezembro de 2016.
Cabe ressaltar que o diagnóstico entre FPI e DPI fibróticas não FPI foi estabelecido em reunião multidisciplinar (MDD). O grupo não FPI incluiu pacientes com DPI associadas ao tecido conectivo(DPI-DTC), pneumonite por hipersensibilidade (PH), pneumonia intersticial não-específica idiopática (NSIP-i), outras DPI fibróticas (sarcoidose, DPI induzida por medicamento e DPI ocupacional) e DPI não classificadas em outra parte (DPI-u).
Para a oximetria noturna foi utilizado o mesmo modelo de aparelho – Konica-Minolta Pulsox-300i – em todos os pacientes, assim com um único software (Download Software 2001) para interpretação dos dados. A monitorização foi realizada em ar ambiente, salvo nos casos que os pacientes eram dependentes de suplementação de oxigênio continuamente, com a dessaturação noturna significativa (DNS) aquela ≥ 10% do tempo total de sono com saturação ≤90% (T90≥10%).
Ecocardiografia transtorácica (ECOTT) foi realizada em todos os pacientes com suspeita de associação HP-DPI, sendo definida como alta probabilidade de HP a velocidade de regurgitação tricúspide (VRT) >2,9m·s−1. Dentre os testes de função pulmonar, foram realizadas as medidas da capacidade pulmonar total (CPT), volumes espirométricos, difusão pulmonar ao monóxido de carbono (DLCO) e volume alveolar (VA). Outros marcadores não invasivos de HP incluíram dosagem do peptídeo natriurético cerebral (BNP), medida do gradiente alvéolo-arterial (gradiente A-a), realização do teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) com dessaturação >4%, medida do diâmetro da artéria pulmonar ≥29mm e a medida da saturação (SpO2) basal.
Para a análise estatística da comparação dos subgrupos foram realizados os testes t de Student e do qui-quadrado para variáveis contínuas e categóricas, respectivamente. A análise de sobrevida foi realizada com o modelo de riscos proporcionais de Cox. A maioria dos valores foi expressa em média±DP, sendo considerado valor p<0,05 estatisticamente significativo.
Resultados
Ao todo a coorte incluiu 397 pacientes, 109 pacientes com FPI e 290 pacientes com DPI fibróticas não FPI. O período médio de seguimento foi de 46,5 (21-60) meses.
Em todo o grupo a prevalência de DNS foi de 108 num total de 397 pacientes (27,2%), sendo 28 de 107 (26,2%) nos pacientes com FPI e de 80 em 290 (27,6%) nos pacientes com DPI fibrótica não FPI. Sem diferença significativa entre os 2 grupos principais (p=0,778). Em regressão e análise ajustada para idade, sexo e índice fisiológico composto (IFC), DNS foi mais prevalente em DPI fibróticas não FPI (p=0,025). Ainda, a ocorrência de DNS abrangeu indivíduos com DPI fibróticas não FPI em todo espectro de gravidade das doenças, enquanto que nos indivíduos com FPI apenas os mais graves (IFC>40).
De todos os 224 pacientes que realizaram ECOTT no momento da inclusão, 88 (39,2%) apresentaram alta probabilidade de HP, sendo que FPI foi prevalente em 35 de 70 (50%) e DPI fibróticas não FPI em 53 de 154 (34,4%) (p=0,04). Após ajuste para idade, sexo, IMC e IFC, a DNS permaneceu associada à alta probabilidade ecocardiográfica de HP em toda coorte (p<0,002). Entretanto, na subdivisão entre DPI fibrótica não FPI e FPI, apenas o primeiro subgrupo apresentou essa associação (p<0,002 versus p=0,61, respectivamente).
A presença de DNS foi associada a maiores anormalidades nos seguintes marcadores não invasivos de HP: VRT, DLCO/VA, gradiente A-a, SpO2 basal, dessaturação >4% no TC6M e diâmetro da artéria pulmonar.
Durante o período de seguimento, 73 pacientes com FPI e 59 com DPI fibróticas não FPI faleceram, sendo que a ocorrência de DNS representou um risco quase 2 vezes maior de morte em 5 anos em todo o grupo na análise não ajustada (p<0,001). Permaneceu independentemente associada à pior sobrevida após ajuste para idade, sexo, IMC e IFC (p<0,003). Com efeito independente na mortalidade após análise bivariável quando inclusão do BNP, do diâmetro da artéria pulmonar, da DLCO e do gradiente A–a. Mas sem efeito independente quando a VRT e a SpO2 basal foram incluídas.
Por fim, na análise dos subgrupos, a DNS foi associada a menor sobrevida na análise não ajustada tanto na FPI (p=0,001) e quanto nas DPI fibróticas não FPI (p=0,003), com resultado permanecendo significativo após ajuste para idade, sexo, IMC e IFC em ambas (p=0,017 e p=0,041, respectivamente).
Discussão
O presente estudo é o maior entre aqueles que buscam avaliar a importância da DNS no prognóstico das DPI. Dentre os que usam o critério para DNS como T90≥10% do tempo de sono, possui uma coorte maior que as dos outros estudos quando somadas, permitindo que o número de DPI fibróticas não FPI fosse substancialmente superior e consequentemente feita pela primeira vez a investigação da associação entre DNS e mortalidade de forma separada, ou seja, nos pacientes com FPI e nos pacientes com DPI fibrótica não FPI isoladamente.
Embora as conclusões não gerem implicações imediatas para o manejo das DPI, trazem algumas questões. Não é possível afirmar casualidade entre as associações. Seria na verdade a DNS causa ou consequência da vasculopatia pulmonar? Ou seja, a DNS, pela hipoxemia crônica intermitente (HCI), poderia estar contribuindo para inflamação do endotélio vascular, como também representar marcador precoce do vasoespasmo pulmonar. Tais associações exigem estudos com cateterização arterial pulmonar para um melhor entendimento.
Ainda, a HCI pode contribuir para o aumento da mortalidade nas DPI fibróticas ao induzir a própria progressão da fibrose, pela superprodução de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, com consequente estresse oxidativo. No que diz respeito à gestão desses riscos, a partir dos resultados ainda não é possível estabelecer que a DNS deva ser tratada, nem como seria o seu manejo. Se necessariamente associado ao da AOS ou simplesmente pela oxigenioterapia suplementar. São necessários estudos com intervenção para confirmar se essas condutas evitariam o excesso de mortalidade associado à DNS.
Limitações
O estudo é de natureza retrospectiva, portanto, com potencial viés de seleção de casos mais graves, visto que o Royal Brompton Hospital é um centro de referência terciária. Por se tratar de uma grande coorte, a polissonografia tipo 4 (oximetria noturna) não foi complementada com estudos envolvendo mais canais, que pudessem detectar a AOS e outros distúrbios do sono, e tentar correlacionar com a DNS. Ao longo do artigo não ficaram claros os critérios de inclusão e exclusão do estudo, apenas destacado que pacientes que não possuíam todos os dados coletados pelo próprio hospital foram retirados da pesquisa, limitando sua reprodução em outros centros.
Conclusão
DNS é altamente prevalente nas DPI. Está associada a pior sobrevida e marcadores não invasivos de HP. Futuramente poderá ser utilizada como marcador precoce de vasculopatia pulmonar em estudos, sobretudo naqueles que abrangem tratamento para a associação HP-DPI, onde o diagnóstico precoce torna-se fundamental.
Dr. Cristovão Benace, Médico Pneumologista formado pela UFRJ, atua no Centro de Exames do Pulmão (CEDOP) na Barra da Tijuca
