Publicado em 8 out 2024
Airway remodelling in asthma and the epithelium : on the edge of a new era
Título do Estudo
Airway remodelling in asthma and the epithelium : on the edge of a new era
Fonte
Varricchi G, Brightling CE,Grainge C, et al. Eur Respir J 2024; 63:230.
Resumo
Revisão extensa mostrando como o epitélio e citocinas epiteliais orquestram o remodelamento das vias aéreas na asma grave, podendo então levar ao desenvolvimento de novas terapias que, modificando esse remodelamento, permitam que a remissão da doença possa ser um objetivo real.
Introdução
Asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, heterogênea, caracterizada por sintomas e limitação do fluxo aéreo expiratório variáveis. Essa heterogeneidade levou ao conceito de fenótipos e endotipos (características celulares e moleculares similares). O endotipo mais comum é T2 alto com altos níveis de biomarcadores inflamatórios T2 (eosinófilos, óxido nítrico, IgE, Il-5 e Il-13). O T2 baixo (níveis reduzidos de inflamação T2) apresenta inflamação predominantemente neutrofílica, podendo ser paucigranulocítica ou mista. Endótipos e fenótipos são dinâmicos, podendo ser modificados por estímulos ambientais.
O epitélio das vias aéreas é fundamental na fisiopatologia da asma, funcionando como barreira ao ambiente externo. Patógenos, poluentes e alérgenos danificam essa barreira e desencadeiam liberação de citocinas, iniciando inflamação e alterações estruturais, levando ao remodelamento.
Tópicos importantes
– Células epiteliais são ponto de início do remodelamento, com a expressão de receptores de reconhecimento (para patógenos, alérgenos, poluentes, etc..) cujo acionamento libera citocinas ,quimiocinas e uma cascata inflamatória, estimulando aumento de níveis de óxido nítrico que resultam em inflamação crônica e injúria epitelial . A apoptose do epitélio induzida por insultos ambientais libera TGF-Beta, que inicia regeneração tissular, podendo promover reparo aberrante e remodelamento. Forças mecânicas, como na broncoconstricção, podem iniciar remodelamento, independente da inflamação, A ruptura epitelial pode resultar numa resposta imune anormal, promovendo persistência de bactérias e fungos nas vias aéreas.
– Citoquinas como TSLP, IL-33 e IL-25 (“alarminas”) liberadas,mediam respostas imunes inata e adaptativa, incluindo inflamação T2 e não-T2 e estão aumentadas na asma e se correlacionam à gravidade da doença , agindo sobre fibroblastos e mastócitos .
As alarminas ativam células dendríticas e células linfóides inatas (ILC2), produzindo interleucinas (IL-4, IL 5 e IL 13).
– Variações genéticas no epitélio das vias aéreas podem iniciar ou agravar a asma e influenciar o remodelamento. Heijink et al (2020) identificaram genes relacionados a inflamação, resposta a patógenos, clearance mucociliar e integridade epitelial. Alterações epigenéticas (metilação e acetilação de DNA, inibição de histona acetilase e micro RNA) estão associadas com a Asma.
– Alterações estruturais associadas ao remodelamento (espessamento de parede e estreitamento da luz) podem ser acessadas por TC ou novas técnicas (Tc de emissão de fóton unico e RM)
– Alguns componentes do remodelamento podem ser ou não dependentes da inflamação. No endotipo paucigranulocítico acredita-se estar ligado a mecanismos de mecanotransdução.
– A combinação de fenótipos clínicos, inflamatórios e de remodelamento podem determinar abordagem personalizada ideal para o tratamento. Imagens de TC quantitativa estão sendo usadas na tentativa de identificação de fenótipos de remodelamento.
– Terapias para asma visando o epitélio direta ou indiretamente podem melhorar fatores de remodelamento ou de declínio da função pulmonar:
1) Glicocorticoides atenuam inflamação crônica, e podem contribuir indiretamente ao remodelamento de vias aéreas.
2)Biológicos visando inflamação T2 para manutenção add-on em asma moderada-grave:
– Omalizumabe- Inibe ligação da IgE livre com receptor em mastócitos. Evidências de melhora do VEF1 e redução de exacerbações graves, Reduziu espessamento da membrana basal e depósitos de fibronectina.
– Mepolizumabe e Reslizumabe- Previne ligação de IL5 ao receptor (IL 5R alfa) nos eosinófilos. Benralizumabe tem mecanismo similar, visando o receptor. Redução do VEF1 em RCTs. Estudo MESILICO preliminar mostrou redução da espessura da membrana basal e musculatura lisa em asma tardia eosinofílica grave. Redução de eosinófilos em asma eosinofílica grave (Benralizumabe). Efeitos do Reslizumabe não foram relatados.
– Dupilumabe- Liga-se à subunidade alfa do receptor de IL4 encontrada nos linfócitos (B e T), bloqueando a sinalização de IL4 e IL13. Melhorou o VEF1 em RCTs. Há estudos em andamento avaliando função pulmonar e remodelamento.
– Embora não aprovado para asma, o anti-IL 13 Lebrikizumabe reduziu o colágeno em asma não controlada, apontando evidências do papel de IL 13 no remodelamento.
– Está em estudos uma vacina combinada contra IL 4 e IL 13 com eficácia profilática e terapêutica em ratos.
3)Biológicos direcionados à citocinas epiteliais (TSLP, IL 33 e IL 25)
– Tezepelumabe – Inibe a TSLP. Aprovada para uso em asma grave, sem limitação a fenótipos e biomarcadores. Demonstrou melhora sustentada do VEF1 em asma grave não controlada e redução de plugs mucosos que correlacionou com melhora do VEF1 e da inflamação eosinofílica.Evidências de redução da hiperreatividade e remodelamento está em estudo com ratos asmáticos.
– Outros biológicos visando IL 33, estão em fase final de estudos fase 2 e 3, com boas perspectivas, como o Itepekimabe, Astegolimabe e Tozorakimabe. Não há ainda biológicos visando IL 25 aprovados ou em desenvolvimento.
Perspectivas Futuras
A compreensão de como os mecanismos de remodelamento das vias aéreas na asma é limitado, especialmente na obtenção com precisão de índices críticos (biomarcadores, por exemplo) abrangendo aspectos genéticos, moleculares, bioquímicos, anatômicos e funcionais e sua integração, inclusive modelos estatísticos de risco futuro de exacerbações, declínio da função pulmonar ou de resposta à terapia. Até o momento, as terapias para asma mostram efeitos limitados no remodelamento de vias aéreas, mesmo os mais recentes ainda não foram definidos totalmente. Convém melhorar o direcionamento de tratamento para pacientes mais adequados. O consórcio 3TR (Taxonomia, Tratamento, Alvo – target- e Remissão) que envolve pesquisadores, pacientes e indústria farmacêutica estudará biomarcadores e mecanismos imunológicos em diferentes tipos de respondedores e usará análises avançadas de ômicas e biologia de sistemas, identificando alvos de tratamento futuro usando medicina de precisão.
Conclusão
O remodelamento de vias aéreas resulta de 2 maiores componentes: inflamatório T2 (envolvendo eosinófilos, mastócitos, células Th2, etc) + não T2 e estrutural.
A contribuição de inflamação não T2 (mastócito, neutrófilos, etc) ao remodelamento permanece não totalmente esclarecida. Evidências crescentes indicam que biológicos visando IgE, IL5/IL5R alfa, TSLP e IL33/ST2 melhoram sintomas e fatores de remodelamento, trazendo possibilidades reais de tratamento, visando prevenção e possível remissão da asma grave.
Dr.Paulo Roberto Chauvet – Pneumologista – Médico do Serviço de Pneumologia da UERJ – Médico do Setor de Asma Grave da P. Piquet Carneiro-UERJ
