Publicado em 4 jun 2022
Long -Term Survival, Safety and Tolerability with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Results from GRIPHON and its Open-Label Extension
Título do Estudo
Long -Term Survival, Safety and Tolerability with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Results from GRIPHON and its Open-Label Extension
Fonte
Nazzareno Galiè; Sean Gaine; Richard Channick; J. Gerry Coghlan; Marius M. Hoeper;
Irene M. Lang; Vallerie V. McLaughlin; Cheryl Lassen; Lewis J. Rubin; Shu-Fang Hsu Schmitz; Olivier Sitbon; Victor F. Tapson; Kelly M. Chin. Adv Ther. 2022 Jan;39(1):796-810. doi: 10.1007/s12325-021-01898-1.
Introdução/ Objetivo do Estudo
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença rara e progressiva, com prognóstico ruim. No entanto, a disponibilidade de novas terapias alvo vem melhorando esse prognóstico. A segurança e a tolerabilidade do tratamento para HAP, a longo prazo, e seu impacto na sobrevida dos pacientes tem importância significativa. No GRIPHON, o agonista seletivo do receptor de prostaciclina oral, o selexipag, reduziu significativamente o risco de progressão da HAP (endpoint primário composto de morbidade/mortalidade), em comparação com o placebo. O Selexipag, aprovado para o tratamento da HAP (Grupo I da OMS), reduz a progressão da doença e o risco de hospitalização por HAP. O estudo de extensão aberto, em andamento, (GRIPHON OL) coleta dados adicionais sobre segurança, tolerabilidade e sobrevida, avaliando os eventos adversos (EAs), bem como o status vital, a longo prazo, em pacientes com HAP em uso de selexipag.
Desenho do Estudo
O GRIPHON foi um estudo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, orientado por eventos, que avaliou a segurança e eficácia do selexipag em pacientes com HAP. Os grupos selexipag/placebo foram titulados ao longo de 12 semanas com dose individualizada de 200-1600 µg duas vezes ao dia, conforme tolerabilidade. Os pacientes receberam tratamento duplo-cego até apresentarem um evento de morbidade/mortalidade (desfecho primário), ou descontinuarem o medicamento prematuramente, ou até o final do estudo. Foram incluídos adultos entre 18 e 75 anos, com diagnóstico de HAP confirmado por cateterismo cardíaco direito e pertencentes aos seguintes subgrupos do Grupo 1 da Classificação de Dana Point: HAP idiopática, HAP hereditária ou HAP associada a doença do tecido conjuntivo, cardiopatia congênita com shunt sistêmico-pulmonar simples, infecção pelo HIV, uso de drogas ou exposição a toxinas.
O GRIPHON OL é um estudo multicêntrico aberto que recrutou os pacientes incluídos no GRIPHON que apresentaram um evento de morbidade durante o tratamento duplo-cego, ou que estavam no final do estudo e ainda estavam recebendo o tratamento. Os pacientes randomizados para selexipag no GRIPHON entraram no GRIPHON OL com a mesma dose recebida ao final do estudo; e os randomizados para o placebo, iniciaram o selexipag na dose mais baixa (200 µg 2x ao dia), com titulação individualizada, conforme tolerabilidade. Os pacientes foram acompanhados para os EAs desde o início do selexipag até 3 dias após o término do tratamento do estudo e; para EAs graves e status vital, desde o início do selexipag até 30 dias após o término do tratamento.
Mensagem do Estudo
O período de observação de 7 anos neste estudo é o período de acompanhamento mais longo já publicado até o momento para pacientes em tratamento de HAP, o que traz uma relevância clínica por se tratar de uma doença rara, na qual, os dados de sobrevida, a longo prazo, de uma determinada população, são limitados. O perfil de segurança do selexipag durante este período foi semelhante ao observado no GRIPHON. Muitos pacientes estavam recebendo tratamento de base no início do selexipag, corroborando informações adicionais sobre a segurança a longo prazo do selexipag como parte de terapia combinada. Os dados também sugerem que os pacientes em GRIPHON/GRIPHON OL foram tratados de forma semelhante ao recomendado pela ESC/ERS guidelines and Proceedings of the World Symposium on Pulmonary Hypertension. No início do estudo os pacientes em categorias de baixo ou intermediário risco pelo registro REVEAL 2.0 tiveram melhor sobrevida, a longo prazo, do que aqueles na categoria de alto risco, enfatizando a importância da terapia combinada precocemente em pacientes menos graves. As estimativas de sobrevida de Kaplan-Meier em 1, 3, 5 e 7 anos foram 92,0%, 79,3%, 71,2% e 63,0%, respectivamente; com dados sugerindo que os pacientes tratados com selexipag em CF II da OMS ou em risco baixo/intermediário têm boa sobrevida a longo prazo.
Limitações do Estudo
Uma limitação do estudo é a dificuldade de controle dos resultados que é inerente ao estudo de extensão do GRIPHON OL. Além disso, o número de pacientes que entraram nas análises de sobrevida foi inferior ao número total de pacientes em uso de selexipag. Os pacientes inicialmente randomizados para placebo que receberam selexipag no GRIPHON OL não foram incluídos nas análises, pois iniciaram selexipag em momentos distintos e com características diversas da doença, o que dificultaria a análise dos resultados.
Outra limitação, é que, mesmo diante de um período de acompanhamento longo, há uma falta de dados após a descontinuação do selexipag.
Dra Elizabeth Jauhar Cardoso Bessa
