Publicado em 7 ago 2021
Relationship Between Time From Diagnosis and Morbidity/Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension Results From the Phase III GRIPHON Study
Título do Estudo
Relationship Between Time From Diagnosis and Morbidity/Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension Results From the Phase III GRIPHON Study
Fonte
Feb 3, 2021 – Chest 2021; 60(1):277-286 – doi: 10.1016/j.chest.2021.01.066
Introdução
Selexipag é um agonista seletivo do receptor de prostaciclina utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). O estudo GRIPHON (do inglês, The Prostacyclin (PGI2) Receptor Agonist In Pulmonary Arterial Hypertension) é um estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado, que demostrou redução da mortalidade em 40% com uso do selexipag quando comparado com o placebo. O objetivo dessa análise post roc é avaliar a relação entre o tempo de diagnóstico da HAP e a resposta ao tratamento com selexipag.
Métodos
O estudo é duplo-cego, randomizado, incluindo pacientes de 18 a 75 anos, com resistência vascular pulmonar acima de 400 dinas/seg/cm-5 virgens de tratamento ou que estivessem em uso de inibidor de fosfodiesterase e/ou antagonista do receptor de endotelina com dose estável nos últimos 3 meses. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou selexipag, duas vezes por dia, com a titulação da dose em 12 semanas entre 200 e 1600mcg duas vezes por dia.
O desfecho primário foi o tempo entre a randomização e a ocorrência de evento de morbimortalidade: progressão de doença (definido como redução em 15% da distância no teste de 6 minutos de caminhada associado à piora da classe funcional), acréscimo de terapêutica, internação hospitalar, início de medicação parenteral, início de suplementação de oxigênio, indicação de transplante pulmonar ou septostomia atrial.
Para analisar o impacto do tempo de diagnóstico no desfecho, os pacientes foram divididos em dois grupos: intervenção precoce (uso de selexipag em pacientes com menos de 6 meses de diagnóstico) e intervenção tardia (análise do uso em pacientes com mais de 6 meses).
Resultados
Foram incluídos 1156 pacientes que foram randomizados para receber placebo e selexipag. Após a randomização, esses pacientes foram divididos em duas categorias: diagnóstico precoce (< 6meses) e diagnóstico tardio (> 6 meses). Assim, sugiram 4 subgrupos: placebo precoce, placebo tardio, selexipag precoce e selexipag tardio. Quando comparados placebo e selexipag, houve redução de eventos no grupo intervenção. Entre os subgrupos precoce e tardio, ao final dos 12 meses, 79,4% (95% IC, 72,8%-84,6%) do primeiro grupo não tiveram eventos, enquanto 85,2% (95% IC, 80,8%- 88,7%) do segundo não tiveram.
Em relação à resposta ao tratamento, quando comparado com placebo, o grupo de intervenção precoce teve uma redução 55% em eventos de morbimortalidade (RR 0.45 [95% IC, 0,33- 0,63]), enquanto no grupo tardio essa redução foi de 27% (RR 0.74 [95% IC, 0,57-0,96]).
O resultado da análise post hoc confirma os resultados anteriores: pacientes com diagnóstico mais recente tem pior prognóstico, sendo esse resultado provavelmente influenciado pelo viés de sobrevivência do grupo com maior tempo de diagnóstico. Por outro lado, o uso de selexipag mostrou benefício tanto no grupo precoce quanto no tardio, com efeito mais pronunciado no primeiro, demonstrando benefício na adição de selexipag ao arsenal terapêutico da HAP de forma mais precoce.
Limitação do Estudo
A principal limitação desse estudo é referente a ser uma análise post hoc e algumas observações devem ser feitas. A primeira é o corte de 6 meses para dividir o diagnóstico precoce de tardio. Isso pode trazer impacto estatístico na análise post hoc, visto ser algo arbitrário. Além disso, o efeito benéfico da medicação no grupo precoce poderia se justificar pela ausência de terapias, sendo um grupo que se beneficiaria de qualquer tratamento. Portanto, apesar de não ser possível afirmar que o benefício é exclusivo do selexipag, é evidente que o início de terapêutica otimizada para esses pacientes não deve ser postergada.
Dra. Bruna Cuoco Provenzano
