Publicado em 19 fev 2022
Set Up for Failure: Pre-Existing Autoantibodies in Lung Transplant
Título do Estudo
Set Up for Failure: Pre-Existing Autoantibodies in Lung Transplant
Fonte
Alexander McQuiston1,2, Amir Emtiazjoo2 , Peggi Angel 3 , Tiago Machuca4 , Jason Christie5 and Carl Atkinson2*
Artigo de Revisão
A doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) avançada é a principal indicação de transplante de pulmão, existem algumas evidencias que os auto anticorpos produzidos por doenças crônicas entre elas a DPOC possam estar relacionadas a rejeição precoce do enxerto.
Como o Rio de Janeiro se prepara para retomada deste procedimento achamos importante esta revisar este conceito da produção de auto anticorpos e sua correlação com a rejeição precoce
Mensagem do Artigo
Autoanticorpos são anticorpos produzidos pelo sistema imunológico com reatividade a autoantígenos. Múltiplos mecanismos podem tornar as moléculas do hospedeiro antigênicas, curiosamente, esses mesmos mecanismos podem ocorrer durante ou como resultado do início da doença pulmonar. Por exemplo, a exposição ambiental a poluentes, como os encontrados na fumaça do cigarro, um importante fator de risco para o desenvolvimento da DPOC, pode gerar mutações e modificações pós-transducionais, como oxidação, carbonilação e citrulinação a peptídeos pulmonares, tornando-os antigênicos .Autoanticorpos contra um amplo espectro de autoantígenos foram identificados em pacientes com doença pulmonar crônica e modelos de doença em roedores. A relevância clínica dos autoanticorpos identificados em pacientes com doença pulmonar é uma área de intenso debate. Embora esteja claro que a maioria dos pacientes com doença pulmonar apresenta autoanticorpos, se os autoanticorpos contribuem para a patogênese, são biomarcadores úteis ou simplesmente epifenômeno da doença subjacente, ainda não foi elucidado.
O transplante pulmonar (Tx) é a única opção viável para muitas doenças pulmonares crônicas em estágio final (DPC). O número de LTx realizados anualmente nos EUA está aumentando rapidamente e a demanda por pulmões de doadores excede em muito a disponibilidade. Apesar das técnicas cirúrgicas aprimoradas e do manejo pós-transplante, a sobrevida em longo prazo não melhorou significativamente na última década e continua sendo a mais baixa em comparação com outros órgãos sólidos . De acordo com os dados do registro da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT), a sobrevida mediana após o transplante de pulmão é de 6,5 anos, a pior entre todos os transplantes de órgãos sólidos, e é, em grande parte, resultado da disfunção crônica do enxerto (CLAD). A disfunção primária do enxerto (PGD) é uma complicação precoce comum após LTx e um importante fator de risco para o desenvolvimento de CLAD. O PGD ocorre nas primeiras 72 horas após o transplante e fatores como doença pulmonar subjacente do receptor, histórico médico do doador, interação receptor/doador, gravidade das complicações pós-Tx, todos desempenham um papel fundamental na determinação do sucesso do LTx.
Indiscutivelmente, o transplante de órgãos foi possível através da otimização das técnicas cirúrgicas e posterior manipulação do sistema imunológico. Melhorias significativas foram feitas no controle do sistema imunológico do receptor pós-transplante, em grande parte pela modulação das respostas imunes das células T. Embora a modulação da imunidade adaptativa seja essencial para a sobrevivência do enxerto, outros fatores que ocorrem mais cedo no processo de transplante também desempenham um papel na lesão do enxerto. A lesão inicial do enxerto imunomediada ocorre após a reperfusão, referida como lesão de isquemia-reperfusão (IRI). Após a IRI, a ativação da resposta imune inata e adaptativa leva ao dano direcionado ao enxerto. Esse dano se manifesta como complicações pós-Tx, como PGD, rejeição aguda e CLAD, que predispõem ao aumento do risco de mortalidade. O modelo geralmente aceito de dano ao enxerto imunomediado propõe um mecanismo feed-forward começando com lesão do enxerto do doador, ativação imune mediada por IRI e dano ao enxerto, promovendo assim ativação imune adaptativa subsequente e dano ao enxerto específico de células T. No entanto, este modelo não leva em consideração o sistema imunológico pré-Tx específico do pulmão dos receptores. Pacientes com doenças pulmonares em estágio terminal, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doença pulmonar intersticial (DPI), geralmente apresentam autoimunidade, que está sendo cada vez mais reconhecida como um potencial fator de lesão do enxerto pós-transplante. este modelo não leva em consideração o sistema imunológico pré-Tx específico do pulmão dos receptores. A presença de um pré-transplante do sistema imunológico autorreativo específico do pulmão pode predispor a um ataque direcionado ao pulmão do doador após a implantação e exacerbar ainda mais os mecanismos efetores aloimunes ativados após o transplante. O dano do enxerto imunomediado continua sendo um grande obstáculo, e a manipulação do sistema imunológico do receptor atualmente ocorre apenas após o transplante. Portanto, obter uma melhor compreensão dos fatores imunológicos presentes no receptor de LTx antes do transplante e como esses fatores contribuem para moldar os resultados do enxerto pós-transplante pode ter um impacto significativo no resultado do paciente. Nesta revisão, vamos nos concentrar no impacto dos autoanticorpos associados à doença pulmonar e autoanticorpos específicos da doença pulmonar no LTx e postular sobre o significado clínico dos autoanticorpos identificados nos pacientes.
Autoanticorpos pré-existentes e disfunção primária do enxerto
A disfunção primária do enxerto (PGD) é uma síndrome de lesão pulmonar aguda progressiva que se manifesta nas primeiras 72 horas após o transplante pulmonar e afeta 25-30% dos pacientes submetidos a transplante de pulmão . A definição ISHLT de PGD é baseada em infiltrados radiográficos e relações P/F, a relação entre pressão parcial arterial e oxigênio inspirado, avaliada em vários momentos pós-LTx e é graduada em uma escala de Grau 0 a 3. Início e grau de PGD estão correlacionados com o aumento da ventilação mecânica, permanência hospitalar, custo, CLAD e, mais importante, morbidade e mortalidade precoces . Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento do PGD não são completamente compreendidos, no entanto, fatores de risco clínicos relacionados ao doador e receptor (idade, sexo, raça e comorbidades) e IRI foram todos associados à etiologia do PGD [Para revisões detalhadas, consulte Diamond et al, Suzuki et al. , e Altun et al.
Recentemente, a presença de autoanticorpos pré-existentes foi associada ao aumento do risco de PGD em vários estudos clínicos retrospectivos. Os autoanticorpos pré-existentes mais bem estudados e correlacionados com o início do PGD são o Colágeno V (Col V) e a K-alfa1-tubulina (KAT). Col-V é um colágeno fibrilar menor encontrado nos pulmões, onde normalmente é sequestrado do reconhecimento por sobreposições de colágeno I e colágeno III. Supõe-se que a exposição ao Col-V ocorra após a degradação da metaloprotease da matriz (MMP) do meio extracelular durante a lesão de isquemia-reperfusão, e fragmentos imunogênicos de Col-V podem ser encontrados no líquido do LBA . KAT é uma proteína de junção comunicante que foi observada para promover a sinalização fibrogênica após a ligação às células epiteliais das vias aéreas . Clinicamente, autoanticorpos anti-Col-V e anti-KAT foram identificados em diferentes populações de CPD em diferentes frequências. Aproximadamente 30% dos pacientes com DPI e 20% dos pacientes com DPOC são positivos para autoanticorpos anti-Col-V e anti-KAT pré-existentes . Um segundo estudo também descobriu que aproximadamente 20% dos pacientes com LTx apresentaram resultado positivo para autoanticorpos anti-Col-V pré-existentes e cerca de 60% desses pacientes permaneceram positivos para autoanticorpos anti-Col-V pré-existentes após o LTx .
Mais literatura enfocando a correlação entre autoanticorpos Col-V e KAT e PGD, e mecanismos potenciais foram recentemente revisados por Sureshbabu et al. Resumidamente, a presença de autoanticorpos anti-Col-I, anti-Col-V e anti-KAT pré-existentes se correlacionou com risco aumentado de desenvolvimento de PGD e altos níveis de citocinas pró-inflamatórias . Em um modelo de camundongo LTx singênico, a imunização com anti-Col-V ou anti-KAT resultou no desenvolvimento do fenótipo do tipo PGD dependente da dose. Curiosamente, a imunização com KAT induziu uma resposta imune que levou ao desenvolvimento de novo de anticorpos anti-Col-V após o transplante e vice-versa.Tomados em conjunto, esses dados sugerem que os autoanticorpos para qualquer autoantígeno são capazes de induzir lesão pulmonar que leva à disseminação do epítopo após o transplante . Esses modelos redutivos conduzem a hipótese de que autoanticorpos pulmonares pré-existentes podem afetar o resultado pós-transplante naqueles pacientes com diversos títulos elevados de autoanticorpos associados ao seu DPC relativo. A presença de autoanticorpos pré-transplante do receptor pré-existente pode não apenas promover uma lesão mais intensa do enxerto, mas promover ainda mais a disseminação de diversos epítopos, a produção de anticorpos de novo e um aumento da lesão do enxerto mediada por anticorpos. No entanto, estudos humanos demonstrando lesão de enxerto mediada por autoanticorpos pré-existentes e disseminação de epítopos por anti-Col-V ou anti-KAT ainda não foram relatados.
Autoanticorpos e autoantígenos foram identificados com sucesso em pacientes com DPOC e modelos animais da doença. Uma revisão sistemática de todos os estudos clínicos que investigam autoanticorpos no contexto da DPOC foi publicada em 2019 por Byrne et al.. A revisão se concentra em 42 artigos revisados por pares que investigam um ou vários autoanticorpos. Os autoanticorpos mais bem estudados incluem autoanticorpos anti-células endoteliais/epiteliais (anti-AECA), fator reumatóide (RF), anti-citoqueratina (anti-CK), autoanticorpos antinucleares (ANAs), anti-colágeno, anti-citrulinado cíclico autoanticorpos peptídicos (anti-CCP), anti-elastina, autoanticorpos antimúsculo liso (ASMA) e autoanticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Todos os outros autoanticorpos mencionados (aproximadamente 9) na revisão foram investigados em menos de três estudos. No geral, a identificação bem-sucedida de vários autoanticorpos diferentes suporta a hipótese de que a autoimunidade é prevalente em pacientes com DPOC, no entanto, muito mais pesquisas são necessárias para determinar o significado clínico desses autoanticorpos.
Doença Pulmonar Autoimunidade e Transplante Pulmonar
A autoimunidade da doença pulmonar e o transplante de pulmão podem ser vistos como uma ‘tempestade perfeita’ para lesão e rejeição do enxerto. Embora vários estudos tenham investigado autoanticorpos no contexto de transplante de pulmão, poucos tentaram determinar o significado clínico ou o mecanismo de ação de autoanticorpos pré-existentes, presentes antes do transplante, nos resultados pós-transplante. É importante notar que muitos dos autoantígenos identificados em pacientes com doença pulmonar não são específicos do pulmão, mas têm uma ampla biodistribuição. Embora os autoantígenos associados à doença pulmonar que não são específicos do pulmão ainda possam ser clinicamente relevantes,
Nesse contexto, autoanticorpos pré-existentes que reconhecem autoantígenos restritos ao pulmão podem ser produzidos antes do LTx. Uma hipótese para a sua produção é que os autoanticorpos IgM naturais de baixa afinidade reconhecem autoproteínas danificadas e anormalmente expostas como antigênicas e atuam como modelos para hipermutação somática e mudança de classe para autoanticorpos IgG/IgA de alta afinidade . As proteínas restritas ao pulmão podem se tornar antigênicas através da destruição tecidual e características inerentes da doença pulmonar, como afirmado anteriormente. Curiosamente, processos semelhantes que expõem e tornam autoproteínas antigênicas na doença pulmonar podem ocorrer no enxerto. Isso é interessante porque poderia explicar um mecanismo pelo qual autoanticorpos pré-existentes se ligam e se direcionam ao enxerto doador. Por exemplo, a morte cerebral do doador induz inflamação e infiltração de células imunes no pulmão que potencializam a morte celular e o dano tecidual. Outras lesões inevitáveis que afetam o órgão doador antes do transplante, como estratégias de captação de órgãos, armazenamento a frio, transporte, tempo entre a captação de órgãos e o transplante e reperfusão do enxerto, demonstraram reduzir a viabilidade do pulmão devido a respostas inflamatórias graves e dano tecidual irreversível .A inflamação subsequente e o dano tecidual levam à morte celular, liberação de ROS e degradação de proteínas, promovendo assim um ambiente para autoanticorpos preexistentes do receptor presentes antes do transplante para se ligarem às proteínas pulmonares danificadas no início do pós-transplante e induzirem a lesão do enxerto, no entanto, atualmente faltam evidências definitivas para este mecanismo.
Autoanticorpos pré-existentes e disfunção crônica do aloenxerto pulmonar
A disfunção crônica do aloenxerto pulmonar (CLAD) continua sendo o maior obstáculo para a sobrevivência do aloenxerto a longo prazo. A ISHLT define CLAD como o declínio consistente no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF 1 ) a partir do VEF 1 basal após o TLx. Existem três fenótipos CLAD referidos como síndrome de bronquiolite obliterante (BOS), síndrome do aloenxerto restritivo (RAS, anteriormente conhecido como CLAD restritivo) e disfunção do aloenxerto reversível neutrofílico (NRAD). No entanto, o NRAD não foi incluído no relatório de consenso mais recente da ISHLT. BOS, o fenótipo CLAD mais comum, é responsável por aproximadamente 60-75% dos casos CLAD [Revisões extensas de CLAD podem ser encontradas em Verleden et al. e Glanville et al. .
Até o momento, três estudos avaliaram se autoanticorpos pré-existentes estão associados ao desenvolvimento de CLAD. No primeiro, os pacientes com autoanticorpos anti-Col-V e anti-KAT pré-existentes apresentaram risco aumentado para o desenvolvimento de anticorpos HLA e para o desenvolvimento de BOS . No segundo, um estudo de centro único investigou a presença de autoanticorpos pré-existentes em pacientes com ‘BOS estável’ e ‘BOS progressivo’. Usando um microarray proteômico com 124 autoantígenos, a análise revelou 16 autoanticorpos IgG pré-existentes que estavam elevados nos pacientes com BOS progressiva em comparação com os pacientes com BOS estável (consulteTabela 3para lista de autoanticorpos). Um subconjunto de 6 dos 16 autoanticorpos pré-existentes se correlacionou com pior sobrevida livre de BOS. Esses 6 autoanticorpos IgG permaneceram elevados três meses e um ano após o Tx. Outro microarray investigando 751 antígenos diferentes investigou autoanticorpos em um subconjunto de pacientes LTx com BOS não a leve em comparação com pacientes com BOS moderada a grave . Aproximadamente 28 autoanticorpos pré-existentes estavam elevados na população de pacientes com BOS moderada a grave em comparação com a população de pacientes com BOS sem a leve. Curiosamente, 6 dos autoanticorpos IgM/IgG identificados também estavam elevados em um subconjunto de pacientes que desenvolvem PGD, sugerindo uma conexão entre o desenvolvimento de PGD e BOS . No entanto, mais estudos são necessários para determinar se esses autoanticorpos pré-existentes são patogênicos ou epifenômenos de rejeição crônica
Limitações
Trata-se de um trabalho de revisão mas que abre novas fronteiras na compreensão da rejeição precoce ( principalmente) de enxerto em transplante de pulmão.
Dr. Alexandre Pinto Cardoso
MD Phd – IDT/UFRJ
COORDENADOR DA COMISSÃO DE DPOC DA SOPTERJ
